L'aventure fait place à l'action avec l'apparition de Mewtwo, un Pokémon de laboratoire créé avec l'ADN de Mew, le plus rare des Pokémon. Après s'être échappé du laboratoire, Mewtwo est déterminé à prouver sa supériorité : il invite les meilleurs Dresseurs à un combat de Pokémon sans pareil, et bien sûr, Sacha et ses amis sont ravis de relever le défi. L'enthousiasme de Sacha se transforme en colère lorsque Mewtwo décide de cloner les Pokémon des enfants et rétablir l'équilibre entre les Pokémon et leurs Dresseurs. Malgré Sacha, Mewtwo refuse de croire que Pokémon et humains peuvent être amis. Mais face à un jeune Dresseur et à la loyauté de son Pokémon, Mewtwo devra changer de plan et se mesurer à la puissance du mystérieux Mew !