Het avontuur barst los met het debuut van Mewtwo, een Pokémon die met biotechniek is gemaakt uit DNA van Mew, de zeldzaamste van alle Pokémon. Na een ontsnapping uit het lab waar hij is gecreëerd, is Mewtwo vastbesloten om zijn eigen superioriteit te bewijzen. Hij verleidt een paar getalenteerde Trainers tot een Pokémon gevecht als nooit tevoren en natuurlijk nemen Ash en zijn vrienden de uitdaging graag aan!