Wanneer onderzoekers een fossiel vinden van de Mythische Pokémon Mew, halen ze zichzelf een creatie op de hals die tegen de wetten van de natuur in gaat: Mewtwo, een Legendarische Pokémon, die bedoeld is als middel voor vernietiging. Maar wanneer Mewtwo zich bewust wordt van zijn eigen bestaan, krijgt hij een hekel aan zijn menselijke makers en zint hij op wraak, en Ash, Pikachu en hun vrienden bevinden zich in het hart van zijn woedeaanval. De toekomst van de Pokémon-wereld staat op het spel. Kunnen onze helden de uitdaging van Mewtwo het hoofd bieden, en zal Mewtwo een nieuwe zin voor zijn leven vinden?